Оптическая активность и хиральность

Содержание
  1. Хиральность и оптическая активность
  2. Хиральные и ахиральные молекулы. Асимметрический атом углерода. Примеры. Оптическая активность
  3. Загадка природы: как физики используют хиральность и зачем это нужно фармакологии
  4. Хиральность в химических соединениях: почему «зеркальные» молекулы действуют так по-разному и как это используют в фармакологии
  5. Что такое «зеркальные» вещества
  6. Может показаться, что это очередная муть из области физхимии и ее трехэтажных уравнений, но отнюдь: каким-то чудом (на самом деле термодинамикой) получилось так, что мы все состоим из аминокислот, имеющих L-конформацию и углеводов, имеющих D-конформацию!
  7. Братья-амфетамины: с приходом и без
  8. Почему же так происходит? Одно из основных правил биохимии — субстрат должен подходить к ферменту как ключ к замку. Это же правило справедливо и для фармакологии: лекарственное вещество должно иметь структурное сродство к своей мишени.
  9. Fun fact:декседринприменялся в космической медицине и при полетах американских астронавтов. Видите ли в чем дело — играть с давлением и гемодинамикой в условиях невесомости, при активном перераспределении жидкостей в организме, довольно опасно. Но нужно же чем-то держать астронавтов в тонусе?
  10. Безопасный транквилизатор с нюансом
  11. Буквально через 2–3 года после введения его в практику врачи были удивлены рождением огромного количества детей с самыми различными уродствами: у кого-то не было ног, у кого-то рук, а кто-то вообще без мозга родился (в буквальном смысле). Они начали поднимать истории назначения препаратов при беременности и нашли там талидомид.
  12. Череда трагических событий и инвалидностей, вызванных этим препаратом, названаталидомидной трагедией. Самое интересное, что компания-производитель совсем не разорилась на выплатах пострадавшим, более того — Grünenthal до сих пор прекрасно здравствует и процветает, занимаясь производством опиоидного анальгетикатрамадола.
  13. Кетамин: галлюциноген, антидепрессант или снотворное?
  14. Аркетамин более чем в 4 раза менее активен, чем эскетамин, относительно NMDA-рецепторов, чья блокада и является причиной феерических галлюцинаций.
  15. Однако если пациенту будет введено очень многоэскетамина, то он впадет в весьма мягкий (с точки зрения переносимости) наркоз, после выхода из которого у человека практически полностью будет отсутствовать постнаркозное возбуждение, которое довольно часто наблюдается при использовании «классического» рацемического кетамина.
  16. Стереоизомерия

Хиральность и оптическая активность

Оптическая активность и хиральность

Молекулы, в которых имеется хотя бы один атом углерода, соединенный с четырьмя различными заместителями, называются асимметрическими или хиральными. Другими словами, это  молекулы, не имеющие ни центра, ни плоскости симметрии.

Хиральность (др.-греч. χειρ — рука) — свойство молекулы не совмещаться в пространстве со своим зеркальным отражением. Термин основан на древнегреческом названии наиболее узнаваемого хирального предмета — руки. Так, левая и правая руки являются зеркальными отражениями, но не могут быть совмещены друг с другом в пространстве.

Теперь нам необходимо познакомиться с представлением о поляри­зованном свете, поскольку это явление используется для изучения и опи­сания хиральных молекул. Свет становится плоскополяризованным в ре­зультате прохождения обычного света через поляризатор.

Если пропускать плоскополяризованный свет через раствор хирального вещества, плоскость, в которой происходят колебания, начинает вращаться. Вещества, которые вызывают такое вращение, называются оптически активными. Угол вращения измеряют прибором, который на­зывается поляриметр (или анализатор).

Способность какого-либо вещества вращать плоскость поляризации света характеризуют удельным вращением.

Удельное вращение определя­ют как угол вращения плоскости поляризации раствором, содержащим в 1 мл 1 г оптически активного вещества при длине трубки 0,1 м.

Наблю­даемый угол вращения зависит от длины трубки (чем больше длина, тем больше вращение) и от концентрации (обычно чем ниже концентрация, тем меньше вращение).

Если плоскость поляризации вращается вправо (по часовой стрелке) от наблюдателя, соединение называют правовращающим, а удельное вра­щение записывают со знаком (+). При вращении влево (против часовой стрелки) соединение называют левовращающим, а удельное вращение за­писывают со знаком (-).

Посмотрим, как связана оптическая активность с молекулярным строением вещества. Ниже приведено пространственное изображение хиральной молекулы и ее зеркального отражения:

Оптические изомеры (энантиомеры)

На первый взгляд может показаться, что это одна и та же молекула, изображенная по-разному. Однако, если Вы соберете модели обеих форм и попытаетесь совместить их так, чтобы все атомы совпали друге другом, Вы быстро убедитесь, что это невозможно, т. е. оказывается, что молеку­ла несовместима со своим зеркальным отражением.

Таким образом, две хиральные молекулы, относящиеся друг к дру­гу как предмет и его зеркальное изображение, не тождественны.

Эти мо­лекулы (вещества) являются изомерами, получившими название энантиомеров или оптических изомеров. Большинство химических и физических свойств пары энантиомеров идентичны.

Это относится к температурам кипения и плавления, плотности, поверхностному натяжению, растворимости, устойчивости и реакционной способности по отношению к большинству реагентов.

Энантиомеры, однако, отличаются друг от друга в двух отношениях.

1) Они по-разному действуют на плоскополяризованный свет. Один энантиомер вращает плоскость поляризации света в одном направлении на определенную величину. Другой энантиомер будет вращать плоскость поляризации на точно такую же ве­личину, но в противоположном направлении.

2) Энантиомеры по-разному реагируют с другими хиральными моле­кулами, в частности с веществами природного происхождения, образую­щимися в биологических объектах. Например, если один из энантиомеров токсичен, то другой может и не обладать этим свойством.

Если один из энантиомеров представляет собой витамин, то второй такими свойствами не обладает. Эти различия в биохимических свойствах энантиомеров связа­ны с тем, что биохимические процессы в живом организме катализируются ферментами (энзимами).

Ферменты представляют собой хиральные соеди­нения белковой природы. Для того чтобы соединение было биологически активным, его геометрия должна соответствовать строению определенно­го участка фермента.Итак, подведем итоги:

Молекулы, не имеющие элементов симметрии, называются хиральными.

Эти молекулы обладают необычным свойством — спо­собностью вращать плоскость поляризации плоскополяризованного света.Изомеры, молекулы которых хиральны и являют­ся зеркальными изображениями друг друга, называются энантиомерами.

Энантиомеры имеют идентичные физические и хими­ческие свойства и различаются только направлением вращения плоскости поляризации света и характером взаимодействия с другими хиральными веществами, например ферментами.

Источник: http://himege.ru/%D1%85%D0%B8%D1%80%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C-%D0%B8-%D0%BE%D0%BF%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F-%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C/

Хиральные и ахиральные молекулы. Асимметрический атом углерода. Примеры. Оптическая активность

Оптическая активность и хиральность



Обратная связь

ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ

Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение

Как определить диапазон голоса — ваш вокал

Как цель узнает о ваших желаниях прежде, чем вы начнете действовать. Как компании прогнозируют привычки и манипулируют ими

Целительная привычка

Как самому избавиться от обидчивости

Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам

Тренинг уверенности в себе

Вкуснейший «Салат из свеклы с чесноком»

Натюрморт и его изобразительные возможности

Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д.

Как научиться брать на себя ответственность

Зачем нужны границы в отношениях с детьми?

Световозвращающие элементы на детской одежде

Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия

Как слышать голос Бога

Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ)

Глава 3. Завет мужчины с женщиной

Оси и плоскости тела человека — Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.

Отёска стен и прирубка косяков — Когда на доме не достаёт окон и дверей, красивое высокое крыльцо ещё только в воображении, приходится подниматься с улицы в дом по трапу.

Дифференциальные уравнения второго порядка (модель рынка с прогнозируемыми ценами) — В простых моделях рынка спрос и предложение обычно полагают зависящими только от текущей цены на товар.

Все окружающие нас предметы с точки зрения наличия или отсутствия в них элементов симметрии можно разделить на хиральные и ахиральные.

Хиральностью называют свойство объекта быть не­совместимым со своим зеркальным изображением. Хиральные тела характеризуются тем, что у них отсутствуют плоскости и центры симметрии.

В то же время они мо­гут иметь оси симметрии.

Плоскость симметрии σ делит тело на две части так, что обе они являются зеркальным изображением друг друга.

Центр симметрии i — точка, на равном расстоянии от которой на 1 прямой находятся 2 равноценные точки данного тела. Ось симметрии п-го порядка Сn— это ось, проходящая через тело, при по­вороте вокруг которой на угол 360°/n возникает фигура, идентичная исходной, т. е. все точки тела станут занимать положения, аналогичные тем, которые они занимали до поворота.

Асимметрические атомы углерода – тет­раэдрические атомы с четырьмя различными лигандами. В структурных формулах такие атомы иногда обозначают звездочками (12С*).

Шар — в высшей степени симметричная фигура — имеет центр симмет­рии, совпадающий с центром фигуры, бесконечное число плоскостей и осей симметрии, проходящих через этот центр. По мере усложнения фигур число элементов симметрии в них уменьшается. У конуса уже нет цент­ра симметрии, но есть ось симметрии бесконечного порядка и бесконечное множество плоскостей симметрии.

Куб имеет центр симметрии, но число плоскостей и осей у него ограничено. Такие предметы, как та­релка, ложка, молоток, тоже имеют элементы симметрии. Существуют и такие объекты, у которых нет плоскостей и центров сим­метрии (кисти рук, перчатки, болты с правой и левой резьбой).

Перечисленные парные предметы являются хираль­ными, они несовместимы со своим зеркальным изображением.

Симметрийные отношения проявляются и на молекулярном уровне. Мо­лекулы могут быть хиральными и ахиральными.

Одна из самых простых органических молекул — молекула метана — имеет шесть плоскостей симметрии, проходя­щих через каждую пару связей С—Н. Каждая плоскость делит молекулу метана на две зеркально идентичные половинки.

В молекуле хлорометана три плоскости симметрии, которые проходят через пары связей С—Н и С—С1, а у молекулы этанола — всего лишь одна, проходящая через связи С—С—О.

Если в молекуле этанола заместить один из атомов водорода у С-1 на этильный радикал, то получится хиральная молекула бутанола-2, у которой нет плоскостей и центров симметрии. Причиной хиральности моле­кулы бутанола-2 является наличие в ней 12С*.

Бутан ол-2 существует в виде молекул двух типов, отличающихся расположе­нием четырех атомных групп у 12С*. Такие моле­кулы не совместимы в пространстве и похожи друг на друга как предмет и его зеркальное изображение. Существуют ахиральные молекулы, которые не имеют плоскостей сим­метрии, но имеют центры симметрии.

Примерами могут служить один из сте­реоизомеров 2,4-диметилциклобутан-1,3-дикарбоновой кислоты и транс-3,6- диметилпиперазиндион-2,5.

Оптическая активность является важным свойством, характеризующим вещества, молекулы которых хиральны. Она проявляется при прохождении через растворы таких веществ плоскополяризованного света, из-за чего энантиомерию раньше называли оптической изомерией, а пары энантиомеров — оптическими антиподами.

Обычный свет представляет собой электромагнитные волны, колеба­ния которых происходят во всех направлениях, перпендикулярных направлению распрост­ранения луча.

Если обычный свет пропустить через призму, изготовленную из исландского шпата (призму Николя), то он становится плоскополяризованным, т. е. колебания осуществ­ляются только в одной плоскости (рис. 4.9).

Плоскость, в которой он расположен, на­зывают плоскостью поляризации.

Возникновение оптической активности у соединений, молекулы которых хиральны, связано с тем, что скорость распространения левого и правого циркуляционно поляризо­ванных компонентов плоскополяризованного света в хиральной среде неодинакова.

При прохождении плоскополяризованного света через раствор оптически активного вещества между его составляющими возникает разность фаз.

В результате этого на выходе из хираль­ной среды плоскость поляризации луча света отклонится от своего первоначального поло­жения на угол α.

Измерение оптической активности проводят в поляриметрах. Поляриметр имеет источник монохроматического света. При прохождении через призму-поляризатор свет поляризуется, т. е. колебания век­торов происходят в одной плоскости.

После прохождения поляризованного света через по­ляриметрическую трубку с оптически активным веществом плоскость поляризации луча отклоняется влево или вправо.

Затем на пути поляризованного луча оказывается призма-анализатор, являющаяся точной копией призмы-поляризатора и точно так же ориентированной в пространстве; оптические оси анализатора и поляризатора совпадают.

Чтобы пропустить поляризованный луч через призму-анализатор, ее необходимо повернуть на тот же самый угол α, на который отклонилась плоскость поляризации после прохожде­ния через трубку с оптически активным веществом. Таким образом регистрируется угол вращения.

Энантиомер, который отклоняет плоскость поляризации влево (по отношению к наблюдателю, глаз которого расположен за призмой-анализатором), на­зывается левовращающим и обозначается знаком (—). Другой энантиомер этого соединения отклоняет плоскость поляризации в противоположную сторону, называется правовращающим и обозначается знаком (+).

Удельное вращение зависит от природы растворителя, температуры и длины волны пропускаемого через вещество света. Обычно при определении удельного вращения ис­пользуют натриевую лампу, а измерение проводят при температуре 20 или 25 °С. Концентрацию (с, г/100 мл) раствора и растворитель указывают в скобках после величины угла. Например, для (5)-молочной кислоты удельное вращение записывают

Удельное вращение не связано напрямую с конфигурацией асимметрического атома углерода; соединения с одной и той же конфигурацией асимметрического атома углерода могут иметь разные знаки оптической активности. Например, (S)-молочная кислота имеет правое вращение, а ее метиловый эфир, имеющий ту же самую S-конфигурацию асиммет­рического атома углерода, обладает левым вращением.

Оптическая активность используется в качестве характеристики некоторых природных смесей, в частности, как показатель качества эфирных масел, применяемых в медицине, парфюмерной и пищевой промышленности.

Источник: https://megapredmet.ru/1-45394.html

Загадка природы: как физики используют хиральность и зачем это нужно фармакологии

Оптическая активность и хиральность

В этом году специалисты Лаборатории моделирования и дизайна наноструктур Университета ИТМО опубликовали несколько статей о хиральности нанокристаллов в таких топовых зарубежных журналах как Optics Letters, Journal of Applied Physics и Scientific Reports.

Работа, посвященная оптической активности нанокристаллов хиральных форм, была высоко оценена Американским оптическим обществом и попала в центр внимания редакции Optics Letters.

А ведь большинство людей и не задумывается о необычном свойстве хиральности, которое исследуют ученые, хотя оно существенно влияет на нашу жизнь.

Почему же хиральность нанокристаллов и биомолекул столь важна для нас? Какие методы разрабатывают специалисты, чтобы отделить опасные вещества от полезных? Об этом рассказали руководитель Лаборатории моделирования и дизайна наноструктур Иван Рухленко и сотрудник подразделения Никита Тепляков.

Необъяснимое свойство жизни

«Хиральных объектов, которые не совмещаются со своим зеркальным отражением, вокруг нас очень много: как микроскопических — различных органических и неорганических молекул, так и макроскопических — например, спиральных галактик.

Раковины морских моллюсков вроде наутилуса, человеческая ладонь или ступня, обычный шуруп — все они обладают хиральностью.

Таким образом, хиральность широко распространена как среди живых организмов, так и среди объектов неживой природы», — объясняет руководитель лаборатории Иван Рухленко.

По словам ученого, пространственные формы молекул бывают «левыми» и «правыми». Поскольку биомолекулы хиральны, их взаимодействие с организмами существенно зависит от их формы — правой или левой. Это важно, поскольку в настоящее время сотни препаратов, которые применяются в фармакологии, являются энантиомерами.

Два отражения одного энантиомера могут обладать совершенно разными свойствами: например, левое вещество может оказывать положительный эффект при лечении заболевания, а его отражение, наоборот, может быть смертоносным. Так, например, в 60-е годы препарат талидомид прописывали беременным женщинам при токсикозе.

И ученые на тот момент не придали значения тому, что талидомид обладает энантиоморфизмом: одна его молекула спасала от утренней тошноты, а другая, которая оказалась в лекарстве, приводила к уродству новорожденных. Именно поэтому очень важно разделять энантиомеры и исследовать их свойства по отдельности.

После их разделения и описания их патентуют как разные вещества. А как же разделить молекулярные смеси разных энантиомеров?

Источник: depositphotos.com

Разделить и не спутать

Лекарственные молекулы отделить друг от друга очень сложно. Ведь энантиомеры обладают абсолютно одинаковыми химическими и физическими параметрами — температурой плавления и испарения, плотностью. Все привычные методы разделения для них не работают.

Так что единственный способ их как-то разделить — использовать для этого другие хиральные объекты. Смесь энантиомеров с пропорцией 1:1 называется рацемической смесью, и хиральными свойствами не обладает.

Если же она химически прореагирует с каким-то хиральным соединением — гомохиральной молекулой, то получившиеся вещества станут диастереомерами. Они, в свою очередь, не будут зеркальным отражением друг друга, и уже не будут обладать разными температурой плавления, температурой кипения или плотностью.

Разделять их после этого можно с помощью, например, центрифугирования. Однако изначально нужно конвертировать вещество путем химической реакции во что-то, а затем восстановить. Причем последовательность химических реакций уникальна для каждого отдельного вещества.

Так, например, есть способ хиральной хроматографии. Для этого используется некая стационарная фаза — силикагель, приготовленный с помощью хиральных сахаров.

Через вертикальную колонку с силикагелем прогоняется рацемическая смесь, и одна из фаз смеси левых и правых энантиомеров задерживается. То есть сначала выходит одна обогащенная фаза, а затем другая.

Однако такой способ — настоящее искусство, отмечает Иван Рухленко.

«Подобрать к веществу конкретную стационарную фазу крайне сложно. Это трудоемкий метод проб и ошибок. К установленной фазе нужно подобрать специальные условия, в которых разделение вещества окажется успешным.

Кроме того, метод работает лишь в аналитическом масштабе, а в промышленности применяться уже не может. Ведь там все лекарства должны быть безупречно энантиомерно чистыми — на кону жизни людей.

Есть и другая проблема: часто на выходе тяжело определить, какой же из разделенных энантиомеров является безопасным», — поясняет ученый.

Источник: weacom.ru

Нанокристальная помощь

Самым простым классическим хиральным объектом в оптике является циркулярно поляризованный свет, закрученный по спирали. Однако молекулы плохо взаимодействуют со светом.

Казалось бы, силой​ оптического давления разные молекулы одного энантиомера можно было бы легко разделить, но, увы, молекулы намного меньше длины волны света, который они поглощают, и в них мало атомов. Да и броуновское движение перемешивает молекулы быстрее, чем способен их разделить свет.

Однако разделением одних молекул дело не заканчивается. Люди научились создавать полупроводниковые нанокристаллы, которые тоже оказываются хиральными. Вместе с тем, создавать нанокристаллы идеальной формы трудно — чаще всего они обладают изъянами.

Например, у них может отсутствовать уголок или присутствовать лишний атомарный «нарост». И такие объекты уже не будут обладать зеркальной симметрией. Поскольку количество атомов в хиральных нанокристаллах намного больше, чем в молекулах, их взаимодействие со светом будет сильнее.

Поэтому они могут использоваться в будущем для разделения энантиомеров лекарственных хиральных молекул и их идентификации в сенсорах. Это важно, например, когда нужно быстро отличить лекарственную подделку на таможне.

«Как можно использовать нанокристаллы в сенсорах и для разделения энантиомеров? Во-первых, если светом или каким-либо другим способом разделить сами нанокристаллы, то потом к ним можно будет селективно присоединить хиральные молекулы. После этого, отделив свободные молекулы от молекул с нанокристаллами светом или магнитным полем, можно разделить саму рацемическую смесь.

Дальше можно очистить молекулы от нанокристаллов, а сами нанокристаллы еще не раз использовать по новой, добиваясь большей чистоты смеси.

Что касается сенсоров, тут даже проще: стоит капнуть раствор с нанокристаллами на молекулярную смесь, они провзаимодействуют с молекулами одной формы, изменят свой оптический отклик и по этому сразу можно определить энантиомерную форму вещества», — отмечает Иван Рухленко.

Университет ИТМО. Иван Рухленко и Никита Тепляков

Однако как разделить сами нанокристаллы с разными видами дефектов? Как найти способы усиления взаимодействия нанокристаллов со светом? Теоретические результаты своей работы ученые опубликовали в двух журналах в мае и июне этого года. В статье, опубликованной в Journal of Applied Physis, студент Никита Тепляков выступил первым автором.

«Если предположить, что нанокристалл изначально не хирален, то, что его делает хиральным, можно рассматривать как малое возмущение электронной подсистемы самого нанокристалла.

Никита, используя аппарат квантовой механики — теорию возмущений в общем случае, не конкретизируя взаимодействия, построил теорию, которая позволяет описывать оптическую активность таких нанокристаллов с малым возмущением. Она модифицирует волновые функции нанокристалла.

Эта теория может быть применена к нанокристаллам с разными типами хиральности, с винтовыми дислокациями, с неправильной формой, с примесями. В принципе, это применимо и к молекулам. Разработанный метод может оказаться полезным для биофизики, химии и фармакологии», — пояснил Иван Рухленко.

Вторая статья — уже в журнале Optics Letters — была посвящена общему подходу к анализу оптической активности полупроводниковых кристаллов хиральных форм.

По словам Ивана Рухленко, большой плюс этой статьи в том, что она позволяет рассчитать асимметрию взаимодействия аналитически — получить конечные формулы.

Для того, чтобы это сделать, нужно знать выражения для волновых функций и энергетического спектра носителей заряда внутри нанокристалла. А такое возможно только для нанокристаллов простых форм — для кубика, параллелепипеда, сферы, или цилиндра с непроницаемыми границами.

Что же делать, когда у вас нанокристалл не просто неправильной формы, а закрученной, то есть не равен своему зеркальному отражению? Здесь на помощь приходит метод трансформации координат — метод, который изначально использовался для описания возмущенных состояний атомов.

«Мы придумали преобразование координат, которое переводит „неправильные“, но не сильно хиральные нанокристаллы в идеальный нанокубоид. А для него волновые функции мы уже знаем.

В свою очередь, зная волновые функции и спектр носителей заряда, мы знаем о квантовой системе все и можем рассчитать любые ее свойства.

Данная статья была отмечена тематическим редактором Optics Letters, который написал небольшую заметку, выразив надежду, что наша теория будет вскоре подтверждена экспериментами», — отмечает Иван Рухленко.

Экспериментальные препоны

Нанокристаллы. Источник: saitnovostey.ru

Экспериментальное подтверждение затрудняется тем, что нанокристаллы разной формы очень трудно разделить. Если у ученых есть 50% нанокристаллов одной формы и 50% — другой, то они будут в целом неактивны в рацемической смеси. Есть возможность увидеть их формы с помощью различных методов микроскопии.

Однако, чтобы изучить их оптически, нужно рассматривать каждый нанокристалл по отдельности. Что достаточно тяжело, поскольку оптический отклик от одного нанокристалла очень слаб. Поэтому проще изучать нанокристаллы в неком массиве.

В некоторых случаях конкретных деформаций возникают довольно сильные оптические активности, что дает шанс на их разделение оптическим излучением.

Чтобы попытаться сконструировать хотя бы теоретически электромагнитные поля, которые могли бы разделить нанокристаллы на левые и правые формы, Иван Рухленко подает заявку на государственный грант. Правда, как признается ученый, чтобы подкрепить теорию практикой, нужно намного больше средств, чем предусматривает бюджет гранта.

Разделять нанокристаллы ученые планируют излучением из самых разных диапазонов — все зависит от области, в которой происходит наибольшее поглощение. Есть квантовые точки, которые поглощают излучение видимого спектра. При этом, меняя размер и сохраняя форму нанокристаллов, можно менять длину волны требуемого для разделения излучения.

Источник: https://news.itmo.ru/ru/news/6167/

Хиральность в химических соединениях: почему «зеркальные» молекулы действуют так по-разному и как это используют в фармакологии

Оптическая активность и хиральность

Вы когда-нибудь, смотря в зеркало, задумывались о том, что было бы, если бы вас реального и вас из зеркала совместить и сравнить? Вроде бы вы оба были бы одинаковы — две руки, две ноги… но отраженные по горизонтали. Например, родинка на левом бедре у вас реального — переместилась бы на правое у вас зеркального.

Ситуация чисто гипотетическая, да и смахивает на описание какого-то бэд-трипа. Но в мире химии вышеописанная фантасмагория встречается сплошь и рядом, при этом имея достаточно важное значение для свойств химических соединений.

Что такое «зеркальные» вещества

«Зеркальные» вещества называются оптическими изомерами. Термин, кстати, не самый удачный, так как он описывает лишь вращение поляризации света при его прохождении через растворы различных оптических изомеров одного и того же вещества. Более широко используемый термин — энантиомеры. Это понятие лучше всего проиллюстрировать картинкой из «Википедии»:

Источник

В химии соединение принимает лишь одну конфигурацию — энергетически выгодную, которая обусловлена взаимодействием электронных оболочек атомов.

В данном случае трехгранная пирамида (тетраэдр) является такой выгодной конфигурацией взаимного расположения атомов, связанных с центральным атомом углерода.

И расположение ее «углов» может быть либо как на левой руке, либо как на правой, причем эти «отражения» невозможно совместить, как бы вы их ни крутили. Кстати, химики особо не задумываются и так и называют оптические изомеры — левовращающие (L-изомеры) и правовращающие (D-изомеры).

Может показаться, что это очередная муть из области физхимии и ее трехэтажных уравнений, но отнюдь: каким-то чудом (на самом деле термодинамикой) получилось так, что мы все состоим из аминокислот, имеющих L-конформацию и углеводов, имеющих D-конформацию!

Из этого правила, конечно же, есть исключения: в природе встречаются D-аминокислоты, но их мало, у них весьма специфические свойства (например, регуляция метаболизма у некоторых бактерий), и они не включаются в состав белков.

В знаменитом эксперименте Миллера — Юри, воспроизводящем условия древней Земли и так называемого этапа абиогенеза — образования органических соединений из неорганики, на выходе получалась равная смесь L- и D-аминокислот.

Существует несколько гипотез, объясняющих преобладание L-форм (например, что излучение «молодого» Солнца было частично поляризовано и поглощалось D-аминокислотами с последующим их разрушением), но на данный момент они мало продвинулись в объяснении того, почему ранние протоорганизмы всё-таки «выбрали» L-аминокислоты для самовоспроизведения.

Однако все ученые сходятся на одном: явление «гомохиральности», то есть использования исключительно L- либо D-аминокислот, — одно из ключевых пунктов в стабильности белковых молекул.

Братья-амфетамины: с приходом и без

Давайте немножечко поднимемся над глубинами биохимии и рассмотрим, как хиральность влияет на нашу повседневную жизнь. Для примера возьмем такой известный лекарственный препарат, как амфетамин.

Гусары, молчать! В США он одобрен FDA (Food and Drugs Administration, ведомство в США занимающееся безопасностью лекарственных препаратов, на данный момент считается наиболее авторитетным в вопросах допуска лекарств на рынок и в доклинических испытаниях) для лечения нарколепсии под маркой Adderall.

Он имеет два энантиомера — L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин, или декседрин).

Как видите, они отличаются с химической точки зрения лишь расположением метильной группы (-CH3) относительно плоскости молекулы.

Источник

При классических методиках синтеза, которые я, пожалуй, здесь приводить не буду, на выходе мы получаем так называемый рацемат — смесь L- и D-энантиомеров в примерно равных пропорциях.

Также существуют методики «стереоселективного» синтеза, позволяющие получать избирательно один из энантиомеров.

Что же касается биологических свойств левоамфетамина и декседрина, то различия в них довольно значительны — левоамфетамин с трудом преодолевает ГЭБ (гемато-энцефалический барьер, систему специализированных клеток и белков, «фильтрующих» поступающие в ткани мозга химические вещества) и оказывает в основном периферические эффекты — повышение давления, учащение пульса.

В то время как D-энантиомер оказывает в основном эффекты именно на ЦНС: он более чем в четыре раза эффективнее участвует в высвобождении дофамина, чем L-изомер.

Почему же так происходит? Одно из основных правил биохимии — субстрат должен подходить к ферменту как ключ к замку. Это же правило справедливо и для фармакологии: лекарственное вещество должно иметь структурное сродство к своей мишени.

Если вы посмотрите внимательно на объемную структуру различных энантиомеров амфетамина, то увидите разницу в расположении атомов в пространстве (синий атом — атом азота). А это — ключевой момент при связывании с белками, например с тем же дофаминовым транспортером (DAT).

Источник

Поскольку «сайт связывания» белка-мишени распознает не структуру молекулы целиком, а лишь расположение отдельных атомов, и исходя из этого белковая молекула либо останавливает свою работу, либо активируется, то небольшая разница в пространственном положении одного-двух атомов может играть огромную роль.

Fun fact: декседрин применялся в космической медицине и при полетах американских астронавтов. Видите ли в чем дело — играть с давлением и гемодинамикой в условиях невесомости, при активном перераспределении жидкостей в организме, довольно опасно. Но нужно же чем-то держать астронавтов в тонусе?

Вот состав аптечки астронавта — как вы можете видеть в графах Stowed/Used («Вложено»/«Использовано»), покорители Луны любили смешивать декседрин со скополамином. Источник

Как сообщается, эта смесь крайне эффективно помогала при тошноте. Также существовал регламент, по которому астронавты были обязаны принимать 10 мг декседрина при спуске с орбиты.

Безопасный транквилизатор с нюансом

В истории и фармакологии применения различных энантиомеров, помимо веселого покорения Луны под амфетамином, были также и весьма темные страницы, например талидомид.

Известно, что во время беременности женщина становится «условно вменяемой» (как в шутку говорили советские гинекологи) из-за прямо-таки 10-балльного гормонального шторма, который проявлялся в виде бессонницы, тошноты, беспокойства и странных вкусовых предпочтений вроде требования сделать бутерброд с вареньем и ветчиной в час ночи. В конце 1950-х врачи обратили внимание на набирающий популярность талидомид — безопасный транквилизатор без серьезных побочных эффектов.

Да, он действительно снимал тревожность и странные поведенческие отклонения, но вот в чем цимус — до этого он никогда не использовался при беременности, даже у крыс.

Буквально через 2–3 года после введения его в практику врачи были удивлены рождением огромного количества детей с самыми различными уродствами: у кого-то не было ног, у кого-то рук, а кто-то вообще без мозга родился (в буквальном смысле). Они начали поднимать истории назначения препаратов при беременности и нашли там талидомид.

Естественно, его использование было сразу прекращено и началось многолетнее расследование того, как его вообще допустили на рынок. Я не буду утомлять читателя перипетиями судебных процессов, но перейду к сути.

При синтезе, который не был стереоселективным, получалось два энантиомера — D- и L-. Один из них был действительно хорошим и годным транквилизатором без побочных эффектов, другой — тератогеном, то есть вызывающим врожденные уродства.

В англоязычной литературе иногда используются обозначения R-энантиомер для D-формы и S-энантиомер для L-формы. Это лишь небольшие номенклатурные различия, обозначающие абсолютные и относительные конфигурации.

Источник

Суть токсического действия талидомида (злого брата-энантиомера) заключалась в том, что он подобно иприту встраивался в ДНК.

Хотя это лишь один из множества обнаруженных механизмов ядовитого действия, но в ситуации, когда у вас присутствует растущая не по дням, а по часам масса постоянно делящихся клеток, именно это оказывается критичным.

Череда трагических событий и инвалидностей, вызванных этим препаратом, названа талидомидной трагедией. Самое интересное, что компания-производитель совсем не разорилась на выплатах пострадавшим, более того — Grünenthal до сих пор прекрасно здравствует и процветает, занимаясь производством опиоидного анальгетика трамадола.

Ну и иногда еще отстегивает с барского плеча жалкие 50 млн евро различным организациям инвалидов.

Еще, конечно же, наша «любимая» FDA ввела несколько дополнительных обязательных тестов на тератогенность, чье проведение до талидомидной трагедии оставалось лишь на совести фармкомпаний.

Кетамин: галлюциноген, антидепрессант или снотворное?

Помимо этого, существует еще масса случаев, когда расположение одного-двух атомов в молекуле оказывалось критичным, например, при синтезе циталопрама и эсциталопрама (L-изомера).

Второй отличается от первого большей аффинностью (селективностью) к серотониновому транспортеру, закачивающему серотонин обратно в нейрон после выброса. При заблокированном транспортере время нахождения серотонина в межсинаптическом пространстве возрастает, соответственно, возрастают и антидепрессивные эффекты лекарственного препарата.

Из других перспективных антидепрессантов можно упомянуть кетамин, который до этого применялся исключительно для общего наркоза. Он также существует в виде двух оптических изомеров — аркетамин (R-кетамин) и эскетамин (S-кетамин).

Долгое время врачи и фармакологи не обращали внимания на различия между рацематом и моноприменением отдельных форм, но сейчас, когда это вещество активно исследуется в качестве антидепрессанта и для лечения различного рода тревожных расстройств, этим различиям стали уделять больше внимания.

Источник

Аркетамин более чем в 4 раза менее активен, чем эскетамин, относительно NMDA-рецепторов, чья блокада и является причиной феерических галлюцинаций.

В свою очередь R-изомер имеет два уникальных свойства: активация AMPA-рецепторов (рецепторы, активируемые в обычных условиях глутаматом и участвующие в формировании так называемой долговременной потенциации — одной из биологических основ процесса запоминания) и образование уникального метаболита, характерного только для аркетамина — (2R,6R)-HNK. Этот метаболит, называемый по-простому гидроксиноркетамин, а точнее, его R-стереоизомер, является умеренно сильным психостимулятором и хорошим антидепрессантом.

Стоит также упомянуть его брата-близнеца — эскетамин. Он является более потентным NMDA-антагонистом и ингибитором обратного захвата дофамина. Вы скажете, что это хорошо — насчет дофамина, — и будете не правы.

Когда этого нейромедиатора очень много, то человек начинает, мягко говоря, чувствовать себя не в этой реальности.

Как пример можно привести белую горячку — по своему механизму это патологическое состояние частично напоминает эффекты от введения чистого эскетамина.

Однако если пациенту будет введено очень много эскетамина, то он впадет в весьма мягкий (с точки зрения переносимости) наркоз, после выхода из которого у человека практически полностью будет отсутствовать постнаркозное возбуждение, которое довольно часто наблюдается при использовании «классического» рацемического кетамина.

И это — лишь крупица всех возможных примеров разницы между биологической активностью оптических изомеров лекарственных веществ. В настоящее время ведется множество клинических испытаний, которые должны выявить эти самые клинически значимые различия в активности у веществ, которые до этого использовались лишь в виде рацемических смесей.

Причем эти различия по своей силе могут быть как ничтожны (с пациентом ничего угрожающего не случится, если он употребит циталопрам вместо эсциталопрама), так и весьма важны, как в случае с талидомидом.

Источник: https://knife.media/twin-molecules/

Стереоизомерия

Оптическая активность и хиральность

Стереоизомерия

Энантиомерия

Энантиомерия – явление существования энантиомеров (оптических антиподов), соединений, относящихся друг к другу как предмет и его зеркальное отражение. Энантиомеры существуют не только для истинно асимметричных молекул (т.е. молекул, лишенных любых элементов симметрии), но и в случае хиральных молекул. Что же такое хиральность и чем она отличается от асимметрии?

Элементы симметрии

Молекула симметрична, если при перестановке в ней местами атомов или атомных групп не происходит никаких изменений ее структуры.

Перестанавливаемые части молекулы по симметрии эквивалентны, они неразличимы, хотя и не идентичны.

Их перестановка возможна с помощью операций симметрии, которые, в свою очередь, могут быть проведены с элементами симметрии. На основе свойств симметрии становится возможной четкая классификация стереоизомеров.

Элементы симметрии представляют собой геометрические места в структуре молекулы, относительно которых осуществляются операции симметрии – вращение, отражение, инверсия и вращение с отражением.

Элементы симметрии делятся на два вида. Элементы симметрии 1 рода – оси симметрии (оси вращения, символ «Сn»).

Элементы симметрии 2 рода – плоскости симметрии (зеркальные плоскости, символ «σ»), центры симметрии (центры инверсии, символ «i»), оси зеркального отражения (символ «Sn»).

Ось симметрии. Если вращение молекулы вокруг какой-либо проходящей через нее оси на угол 360°/n приводит к структуре, не отличающейся от исходной, то такую ось называют осью симметрии n-го порядка Сn. Понятно, что условию n=1 удовлетворяет любая молекула, так как при этом она вращается на 360°.

Так, молекула метанола имеет ось симметрии третьего порядка С3 в направлении связи С – ОН. В бензоле наряду с шестью осями С2, лежащими в плоскости молекулы и проходящими через центр симметрии, имеется еще ось С6, также проходящая через центр симметрии, но перпендикулярная к плоскости кольца.

Чем выше порядок оси симметрии (n), тем выше симметричность молекулы.

Плоскость симметрии. Плоскость, проходящая через молекулу и делящая ее на две зеркально-равные части, называется плоскостью симметрии σ. Так хлорметан имеет три плоскости симметрии.

Все плоские молекулы имеют, по крайней мере, одну плоскость симметрии – плоскость молекулы. Линейные же молекулы содержат бесконечное множество плоскостей симметрии.

Центр симметрии – это точка в молекуле, относительно которой на прямой, проходящей через нее, тождественные заместители находятся на одинаковом расстоянии (i). В молекуле не может быть более одного центра симметрии. Так, центры симметрии имеют молекулы этилена и бензола.

Ось зеркального отражения.

Если комбинация вращения вокруг какой-либо проходящей через молекулу оси на угол 360°/n и последующего зеркального отражения каждого из атомов в плоскости, перпендикулярной к этой оси, приводит к эквивалентной ориентации, то такая ось носит название оси зеркального отражения n-го порядка. Так, в транс-1,2-дихлорэтене имеется ось зеркального вращения второго порядка S2, а заторможенная конформация этана содержит ось зеркального отражения шестого порядка S6:

Молекулы, которые содержат элементы симметрии II рода, обладают симметрией отражения и называются ахиральными или недиссимметричными.

Хиральность

Атом углерода в sp3-гибридизированном состоянии имеет тетраэдрическую конфигурацию, т. е. располагается в центре воображаемого тетраэдра, а четыре его заместителя находятся в вершинах тетраэдра. Тетраэдрическая конфигурация на плоскости изображается с помощью стереохимических формул.

Любой предмет, имеющий плоскость, центр или зеркально-поворотную ось симметрии можно совместить с его зеркальным отображением. Т.е. такие молекулы будут ахиральны, т.е. лишенные хиральности.

Если молекулы не имеют элементов симметрии или имеют только поворотные оси симметрии, то их нельзя совместить с их зеркальным отображением, следовательно, они являются хиральными.

При этом асимметричные молекулы – те, что лишены любых элементов симметрии.

Если при sp3-гибридизованном атоме углерода все четыре заместителя разные, как в молекуле бутанола-2, то такая молекула уже не имеет элементов симметрии II рода. Это обстоятельство рождает новое явление – хиральность:

Хиральность (рукоподобие, от греч. cheir – рука) заключается в парности существования молекул, являющихся друг по отношению к другу предметом и несовместимым с ним его зеркальным отображением.

Это явление характерно и для некоторых материальных объектов, например, левая и правая рука, право- и левозакрученная спирали (винты, болты с левой и правой нарезкой), модификации кристаллов и т. д.

Общим критерием, присущим всем хиральным объектам, является отсутствие элементов симметрии II рода.

Различают следующие типы хиральности – центр (точечная хиральность), ось (аксиальная хиральность), плоскость (планарная хиральность) и спиральность (топологическая хиральность).

Частным случаем хирального центра является асимметричный атом углерода – sp3-гибридизованный атом углерода, у которого все четыре заместителя различные.

Очевидно, что у гетерофункциональных соединений резко возрастает возможность образования такого хирального центра и существования таких молекул в виде правых и левых (зеркальных) пространственных изомеров.

Посмотреть модель

Существуют и неуглеродные хиральные центры. Такая точечная хиральность встречается, например, в четвертичных аммониевых солях и N-оксидах (хиральный атом азота), фосфиноксидах (хиральный атом фосфора), сульфоксидах (хиральный атом серы).

Следует подчеркнуть, что все асимметрические молекулы хиральны, но, с другой стороны, не все хиральные молекулы асимметричны.

Состояние молекулярной асимметрии не ограничивается только молекулами, содержащими асимметрические центры; асимметричными в целом способны быть и атомные ансамбли, не содержащие асимметрического центра.

В качестве примера таких соединений можно привести замещенные аллены и бифенилы, проявляющие аксиальную хиральность; замещенные ферроцены, имеющие планарную хиральность; гексагелицен, катенаты и ротаксаны – как представители соединений, обладающих спиральностью.

Спиральность – представляет собой особый вид хиральности, наиболее характерный для биополимеров (полисахаридов, белков, нуклеиновых кислот).

Спираль всегда хиральна, так как помимо винтовой оси и шага она характеризуется также и типом винтообразного движения (по или против часовой стрелки – право- и левозакрученные спирали). Это более высокий уровень хиральности.

Хиральные объекты могут обладать поворотными осями симметрии. К их числу относятся молекулы, имеющие одну ось симметрии (С2 или С3), которые могут быть совмещены сами с собой после поворота на 180°, однако остаются не совмещаемыми после отражения в зеркальной плоскости (поэтому они и хиральны):

Упражнения к теме «Стереохимия»

Тесты для самопроверки

Источник: https://chimfak.sfedu.ru/images/files/Organic_Chemistry/stereo/stereo-4.htm

Booksm
Добавить комментарий